CAUSAS DO SÍNDROME DE RETT

O que causa a síndrome de Rett?

 

A etiologia do Síndrome de Rett permaneceu desconhecida até 1999. A ocorrência no sexo feminino sugeria uma base Genética, nomeadamente uma mutação dominante no cromossoma X com efeito letal no sexo masculino (1). Neste contexto o facto da maioria dos casos serem esporádicos, sem outros familiares afectados, seria compatível com o aparecimento de neo-mutações (1). Em 1998 os estudos de ligação génica envolvendo os raros casos familiares de síndrome de Rett sugeriram a presença de um locus na região Xq28 (4). A pesquisa de mutações em vários genes candidatos culminou na descoberta recente de mutações no gene MECP2 em várias crianças com síndrome de Rett (5).

A proteína MeCP2 está envolvida na regulação da atividade de outros genes, modificando a estrutura da cromatina, o feixe de proteínas e DNA que constitui os cromossomas. Ao fazer alterações na cromatina, o MeCP2 controla quais os genes que estão “ligados” ou “desligados”, o que tem efeitos substanciais na atividade celular.
A proteína MeCP2 está presente na maioria das células, mas desempenha um papel particularmente importante no cérebro. Lá, acredita-se que ajude a manter as ligações entre as células nervosas, garantindo que os genes certos estejam ativos no momento certo. Ter um gene MECP2 defeituoso pode significar que algumas proteínas não são produzidas.


Outras causas genéticas de Rett

Os cientistas identificaram mutações nos genes CDKL5 e FOXG1 em indivíduos que têm síndrome de Rett atípica ou congênita, mas ainda não é claro como essas mutações causam a doença. É provável que existam mutações em outros genes que possam causar a síndrome de Rett.


Herança da síndrome de Rett

A Síndrome de Rett é uma doença genética rara não-hereditária, contudo, menos de 1% dos casos são herdados.
Mutações no MECP2 normalmente ocorrem “de novo”, o que significa que não são herdadas.
O gene MECP2 está localizado no cromossoma X, que é um dos cromossomas cuja herança ajuda a determinar o sexo biológico.

As mulheres têm duas cópias do cromossomo X. Como tal, eles podem herdar uma cópia do cromossomo X que possui um gene MECP2 mutado , enquanto o gene MECP2 na outra cópia do cromossomo X é normal. Isso é o que geralmente ocorre na síndrome de Rett. Em contraste, os machos têm apenas um cromossomo X, portanto, se herdarem uma versão mutante de MECP2 , não terão uma cópia de trabalho do gene. Sem uma versão funcional do MECP2 , os meninos normalmente não sobrevivem à primeira infância.
No entanto, existem alguns casos relatados de homens com síndrome de Rett. Esses indivíduos têm uma das mutações mais raras que causam a doença e podem chegar à idade adulta.


Menos de 1% dos casos de SR são causados por uma mutação herdada dos pais.
Alguns familiares do sexo feminino de uma pessoa com SR podem não apresentar quaisquer sintomas clínicos, mesmo que tenham a mutação MECP2 - denominam-se portadores assintomáticos. Uma vez confirmado o diagnóstico de SR, os familiares do sexo feminino podem ser submetidos a testes genéticos para determinar se apresentam a mesma mutação.
O rastreio é mais relevante no sexo feminino porque os homens, por possuírem apenas uma cópia do cromossoma X, normalmente apresentam complicações muito graves, quase sempre incompatíveis com a vida. Foi relatada uma baixa percentagem de casos familiares de SR.
Nesses casos, o diagnóstico pré-natal é importante para determinar a saúde genética do feto, especialmente em famílias com história conhecida da doença. O diagnóstico pré-natal da SR envolve testes de ADN para descobrir se o feto em desenvolvimento tem uma mutação nos genes MECP2 , CDKL5 e FOXG1.
A síndrome de Rett ocorre principalmente como resultado de uma mutação “de novo”, o que significa que o defeito não é herdado dos pais, mas aparece espontaneamente.
Fatores genéticos ou ambientais desconhecidos podem aumentar o risco de mutações que originam a SR numa determinada família.


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