Nas formas atípicas, nem todos os sintomas estão presentes. Para o seu diagnóstico requer:

• Um período de regressão seguido de estabilização.
• Pelo menos 2 dos quatro critérios principais.
• Pelo menos 5 dos critérios de suporte.

Os sintomas associados à Síndrome de Rett tornam-se evidentes nos primeiros meses de vida e variam de criança para criança, bem como, a gravidade da doença, sendo caracterizados em 4 fases distintas.

As crianças aparentemente têm um desenvolvimento normal nos primeiros 6 a 18 meses de vida, com manifestações muito subtis dos sintomas, no entanto, pode surgir um quadro de hipotonia antes dos 6 meses de idade. Geralmente ocorre uma diminuição no crescimento do perímetro cefálico que pode ser o primeiro sinal clínico.
Entre os 6 e 18 meses de idade existe um período de estagnação do desenvolvimento, que pode incluir diminuição do contacto visual, do interesse pelo brincar e atraso nas aquisições motoras como aprender a sentar ou gatinhar.

• Início: entre 6 e 18 meses
• Duração: vários meses
• Atraso do desenvolvimento psicomotor e do crescimento cefálico
• Diminuição do interesse em jogos

O início pode ser rápido ou gradual com perda da capacidade de falar e do uso intencional das mãos, surgindo movimentos repetitivos e involuntários, tais como, torcer, bater palmas, esfregar, entrelaçar e colocar as mãos várias vezes na boca.
Podem ocorrer irregularidades respiratórias, como episódios de apneia e hiperventilação. A marcha pode ser instável e pode ser difícil iniciar movimentos.

Início: entre 1 a 4 anos Duração: de algumas semanas para meses Nesta fase podem também surgir outros comportamentos e sintomas semelhantes ao autismo, ansiedade, bruxismo durante a vigília, irritabilidade com gritos ou choro sem motivo aparente. )

Sintomas como choro, irritabilidade e sintomas semelhantes com autismo diminuem durante esta fase. As convulsões, deficit motor e apraxia são mais comuns. Pode existir em algumas crianças melhoria funcional e do contacto visual. É nesta fase que aparecem a maioria das patologias associadas à síndrome (comorbilidades).

As características comuns incluem escoliose, diminuição da mobilidade, fraqueza muscular, espasticidade ou rigidez. Por vezes, existe perda da marcha.
Nesta fase há uma diminuição dos movimentos repetitivos das mãos e um maior interesse pelo meio envolvente. Esta situação facilita o contacto visual, sendo determinante nos aspetos da comunicação, uma vez que a linguagem falada está ausente.

A classificação é baseada no tipo de sintomas e nas mutações genéticas específicas que causam a doença.

A clássica é a forma mais comum da doença, com sintomas que geralmente aparecem entre os 6 e os 18 meses.
É causado por mutações no gene MECP2 localizado no cromossoma X. Este gene fornece instruções para a produção da proteína 2 de ligação ao metil-CpG, que é essencial para o desenvolvimento do cérebro.

Quase 15-20% dos pacientes com SR manifestam uma forma não clássica ou atípica da doença. Diz-se que um paciente tem SR atípica se os sintomas não refletirem todos os critérios diagnósticos da doença. As formas atípicas podem ser mais leves ou mais graves que as do tipo clássica.

Congénita (Variante Rolando)

A SR congénita é a manifestação mais grave da forma atípica.
Apresenta-se através de sintomas como a perda de tônus muscular e grave atraso no desenvolvimento durante os primeiros três meses de vida. Esta forma está geralmente associada a mutações no gene FOXG1.
Pessoas com SR do tipo convulsão de início precoce, geralmente começam a ter convulsões antes dos 6 meses de idade. Esta forma da doença é causada por mutações no gene CDKL5, localizado no cromossoma X. Por vezes também pode ser observada mutações no gene MECP2

Convulsão de início precoce (variante Hanefeld)

Pessoas com SR do tipo convulsão de início precoce, geralmente começam a ter convulsões antes dos 6 meses de idade.
Esta forma da doença é causada por mutações no gene CDKL5, localizado no cromossoma X. Por vezes também pode ser observada mutações no gene MECP2

Variante Forma Fruste

Forme fruste é um termo médico usado para se referir à manifestação incompleta de uma doença.
Na SR atípica, a Forme Fruste refere-se a uma variante mais leve. Os sintomas aparecem na primeira infância e a doença geralmente progride mais lentamente. Estes pacientes podem não desenvolver todos os sintomas da SR clássica.

Fala Preservada (Variante Zapella)

Pacientes com SR do tipo "fala preservada", também conhecida como variante de Zappella, manifestam a maioria dos sintomas da SR clássica, conseguindo posteriormente recuperar algumas habilidades linguísticas e motoras.
Embora também seja causada por mutações no gene MECP2, os sintomas são mais leves do que os do tipo clássico.